13.04.2020 13:42
- Вы испытали некое вещество на культурах раковых клеток и результатом стало выявление антипролиферативной активности этих веществ, то есть обработанные ими клетки переставали бесконтрольно делиться и у них восстанавливался собственный механизм апоптоза?
А. А. Наши вещества действуют не по механизму апоптоза, что очень важно. Потому что сейчас многие клетки раковые научились бороться с апоптическими средствами и появляются опухоли с множественной лекарственной устойчивостью. А ряд применённых нами веществ, их там несколько, вызывают обратную дифференциацию, то есть поражённые клетки возвращаются в нормальное состояние, становятся здоровыми. То есть восстанавливаются поражённые нейроны. Это достаточно редкое свойство.
- Если раковая клетка — это результат мутации, то что же получается — в результате обработки неким рядом химических веществ у неё, что ли, обратная мутация происходит? Как иначе объяснить, так сказать, редифференциацию? Звучит как сенсация.
А. А. Есть ряд исследований, в том числе и наши исследования — они спровоцировали огромный интерес именно к этому механизму химиотерапии — к обратной дифференциации.
- То есть, это не уникальный результат?
А. А. Не уникальный, но очень редкий. И очень важный, в частности для терапии, например, той же глиобластомы и других видов рака мозга. Потому что если мы применяем цитотоксическое вещество, ну вот мы убили злокачественную опухоль мозга, но хирургически она где-то недоступна — и как извлечь? А если не извлекать, то человек умрёт от менингита рано или поздно. Вот этим-то наш результат и интересен.
- Имеется в виду, что не надо извлекать убитую опухоль, а это опять будут здоровые нейроны? Но ведь мало того, чтобы это просто была опять здоровая клетка. Нужно же, чтобы она правильно сориентировалась, правильно опять включилась во все необходимые структуры и механизмы…
А. А. Так самое как раз и удивительное, что восстанавливаются связи между нейронами… Всё началось с того, что наши американские коллеги, которые испытывают наши вещества, просто оставили чашки Петри на несколько дней, ну просто, как это бывает, не помыли, а потом смотрят — начали появляться отростки. Они удивились: «Аксоны, что ли?» Оставили ещё на некоторое время уже умышленно — мол, ну бог с ним, посмотрим. И действительно начали расти аксоны, и через тридцать три дня клетки полностью восстановились и возникли связи.
- Химиотерапия — это разве не яды?
А. А. Не только. Сейчас два основных типа химиотерапевтических препаратов. Первый — это цитотоксики, яды, как вы говорите…
- Препараты, убивающие быстро делящиеся клетки…
А. А. Да. Раковые клетки вообще легче убить, чем нормальные… Так же и лучевая терапия на этом основана: облучили — эти все умерли, эти нет. Есть второй тип химиотерапии, он сейчас очень модный, это цитостатичность — просто остановить. И иногда вот эта самая цитостатичность сопровождается механизмом обратной дифференциации клетки. То есть она вроде не растёт, не умирает и при этом восстанавливает нормальную форму и функциональность.
- А как происходит выбор веществ для исследований? Ведь, если подумать, число вариантов невероятно. Как приходит в голову, какое именно разрабатывать вещество, и что именно нужно пробовать с ним потом делать?
А. А. Кто-то из великих химиков сказал, что реакции открываются тремя способами: из правильных посылок, неправильных и случайных. Так и здесь с выбором веществ. Если известна мишень, мы исходим из этого. То есть, что нам надо блокировать? Если апоптоз, то белок тубулин надо блокировать. Мы понимаем, как он выглядит, и можем смоделировать вещества, которые с ним определённым образом будут взаимодействовать. В некоторых случаях, правда, мы думаем, что вот будет такая активность, а она оказалась совершенно другой. Ну и третий способ, как было с тем же Флемингом, с изобретением пенициллина, — случайно. У нас — это неправильная посылка: мы думали, что эти вещества должны обладать холинолитической активностью. Потому что есть там фрагмент соответствующий, который встречался в работах ещё учителя моего учителя. Ну и стали проверять: давайте посмотрим холинолитическую активность, противовирусную, может быть, активность, потому что есть там и фрагмент, который, как нам казалось, может действовать против вирусов. Но наши американские коллеги говорят: «Есть немного противовирусная, есть холинолитическая, но, вы знаете, есть хорошая антираковая». То есть, получается, что из неправильной посылки.
Здесь мы не знаем в настоящее время, что является мишенью. Возможно, митохондрии. Но это смогут только биологи определить.
Но вот так вот получилось, что наши вещества оказались активны по отношению к раку.
Сейчас мы, кстати, занимаемся ещё проблемой простейших. Лейшманиоз пытаемся лечить. Потом ещё сонную болезнь.
Вообще у нас какая идея? Мы занимаемся разработкой новых синтетических методов. В частности вот у моей группы лозунг — «Умные реакционные среды». То есть мы имеем несколько исходных, допустим, два исходных, и, не сильно модифицируя условия реакции, или реакционную среду, мы стараемся получить как можно больше веществ. Ну и, по возможности, чтобы они обладали какими-то интересными свойствами.
И вот мы получили вещества? А для чего мы их получили? Любой обыватель скажет: «Зачем деньги тратить? На удовлетворение любопытства, что ли?» Поэтому мы ищем, где могло бы это вещество примениться. И главное применение наших веществ — это медицинская химия. Когда мы находим у каких-то веществ хорошую активность, начинается так называемый SAR-анализ — исследование соотношения «структура / биологическая активность». От Structure Activity Relationship. И мы начинаем варьировать какие-то фрагменты вот этой структуры и смотреть: вот мы поменяли — ага, как изменилась активность? Другую группу, третью… И мы находим, какой фрагмент, какая активная группа на что влияет. Потом, может, какой-то фрагмент связан с цепочкой линкеров — смотрим, как влияет длина линкера. Ну и в итоге удаётся получить что-то получше. Но, как говорил великий фармаколог Михаил Давыдович Машковский, прославившийся в народе тем, что написал справочник «Лекарственные средства»: «В первой двадцатке ты находишь самые активные». Я говорю: «Ну а как же утверждение, что только одно из двадцати тысяч веществ обладает хорошей активностью?» «Ну да, — говорит, — А потом ты ещё 20 тысяч синтезируешь и убеждаешься, что лучше уже не получится».
И потом уже поиск становится целенаправленным. То есть, если у какого-то вещества обнаружена нужная активность, мы смотрим его группу, его родственные соединения. Ну, вот у нас, в частности, это гидроксамовые кислоты.
- У вас сейчас этап доклинических исследований. Ими занимаются химики, физиологи, биологи — а как доклинические исследования переходят в клинические? Как в них появляются медики, клиницисты? Их просто приглашают в группу? Или исследование передаётся в какую-то другую организацию? Или просто кто-то обращает внимание на результаты доклинических и решает продолжить их в клинике? Как это вообще происходит?
А. А. Всё координирует, как правило, или какой-то биолог, или владелец патента. Вот у нас, например, патент, им владеет на три четверти американский Институт горного дела и технологий Нью-Мексико в Сокорро (New Mexico Institute of Mining And Technology), на четверть — наш университет. Вы не смотрите, что американский — горного дела: к ним там попала прекрасный биолог Снежна Рогель (Snezna Rogelj), профессор, поэтому у них там очень развито всё, что касается биологических испытаний. Вот они и ищут людей и для доклинических испытаний, и для клинических испытаний, предлагая или долю участия, или просто оплачивают клинические испытания. Либо, как в нашем случае, если университет не может оплатить эти услуги, ищется инвестор. Сейчас они как раз нашли инвестора из Китая. И он готов либо купить патент на этой стадии, то есть на стадии доклиники, либо вложить деньги под какой-то процент и провести остальные испытания. Ну, мы склоняемся пока просто продать и получить какой-то процент с реализации. Дело в том, что стоимость создания лекарственного препарата — это около полутора миллиардов долларов. Деньги довольно-таки неподъёмные, а уж для нашего университета — совсем неподъёмные. Но даже поучаствовать в создании такого препарата, по-моему, нормально.
- А вообще давно у нас стала развиваться наука? Или она была, но о ней почему-то было не слышно?
А. А. Ну она и сейчас здесь не особенно-то развита, если взять среднее по всем отраслям. Но если говорить об органической химии, как таковая серьёзная наука начала тут появляться в 1994 году. Всё началось с того, что мы с моей женой, тоже сейчас профессором нашей кафедры, закончив Менделеевский институт и аспирантуру там же, приехали сюда и попытались здесь на пустом месте организовать какой-то научный центр.
- А как это можно делать на пустом месте? Для этого же вложения какие-то нужны, наверное. Как минимум, лабораторию надо обустроить…
А. А. Лаборатория… Ну да, сначала это была очень маленькая комнатка… Я имею в виду именно органическую химию, потому что химия люминофоров тут была неплохо развита… Потом… Ну вы же понимаете, что главное не оборудование — главное люди. Потом я посмотрел, кто вообще из выпускников ведущих вузов вообще здесь в городе работает. Нашёл Ивана Васильевича Боровлёва, в сельхозе, выпускника Ростовского университета, его приманил, и мы уже начали втроём заниматься. Студенты появились, которых мы тоже стали привлекать к науке. Ну и плюс остались же знакомые в Москве. Так что анализ веществ мы поначалу полностью проводили в Москве… Это была очень тяжёлая процедура. Мы вещества синтезировали и потом с поездом отправляли, нанимали человека, который там этот поезд встречал, вёз, анализировали, потом он результаты обратно отправлял. Вот так это всё развивалось. Скорость исследований из-за этого, конечно, была небольшой. Но как раз тогда появились первые публикации мирового уровня, правда, их было очень мало. Появились студенты, ну а дальше… не только же инфекции быстро распространяются. Сейчас у нас оборудование появилось такое, что мы теперь оборудованы не хуже, чем любой центральный университет. Плюс восстановили связи с американскими учениками. С ними сотрудничаем в исследованиях. Вот, скажем, в Техасе профессор Корниенко — это был мой ученик ещё в менделеевском институте. Вот так оно потихонечку и организовалось.
- Не так давно проскочила новость из Кардиффского университета. Они там открыли новые рецепторы и, благодаря им, потенциальный новый способ иммунотерапии, в котором T-клетки обучаются уничтожать чуть ли не все виды рака сразу. Так вот, когда вы видите новости исследований в области иммунотерапии, наиболее, видимо, перспективного направления в борьбе с раком, у вас не возникает горькой мысли, что вот то, что вы делаете, в какой-то момент, возможно близкий, может оказаться невостребованным?
А. А. Нет, не возникает. Когда новость о нашем исследовании проскочила, многие средства массовой информации её сильно преувеличили — и к нам начал народ обращаться. И когда беседуешь с родителями больных глиобластомой детей, родственниками больных, думаешь: «Да бог с ним, пусть я даже роялти не получу — лишь бы до ума довели. А если другим способом решат эту проблему — тоже будет прекрасно». Потом, у нас рак — это не единственное заболевание, с которым надо бороться. Будем паразитов бить, будем вирусы пытаться бить — это задачи не менее сложные и важные. Так что химики будут востребованы.
Чем лучше лекарства мы делаем, тем больше особей со слабым иммунитетом выживает и тем более сильные лекарства нужны будут следующим поколениям.
По материалам https://22century.ru/popular-science-pu ... av-aksenov
