23.12.2019 10:23
Математическое моделирование в геронтологии - новое перспективное направление исследований, востребованное в различных областях науки. Уже сегодня математическое моделирование играет принципиальную роль в изучении различных аспектов процессов старения в биологических системах. По мнению авторитетных ученых, его значение для современной геронтологии трудно переоценить.
Математическое моделирование как направление появилось в 50-е годы XX века в связи с нуждами ракетных систем - для решения задач наведения снарядов на маневрирующие цели.
Осуществлялось моделирование с помощью электронно-вычислительных аналоговых машин (ЭВМ), которые решали: уравнение полета самолета, уравнение полета ракеты - и организовывали их встречу. Чуть позже моделирование стали использовать и для космических целей.
В советское время считалось, что наша страна в математическом моделировании на очень хорошем уровне, а когда СССР распался, и данные в этой области были рассекречены, оказалось, что наши электронно-вычислительные системы были все же хуже, чем американские.
Роль моделирования в геронтологии - это, прежде всего, создание моделей и вычислительных методов для комплексного изучения и анализа процессов старения у различных видов животных и человека, а также для проверки и формирования гипотез старения. Оно позволяет лучше понять: как устроена биосистема, какие факторы на нее влияют, проанализировать и спрогнозировать ее поведение, представить общую картину взаимосвязей между процессами, происходящими на клеточном уровне и реакциями целостного организма.
Математические модели делятся на две большие группы: модели данных и модели систем. В первом случае используются статистические данные и делаются определенные выводы на основе их обобщения. Никаких сведений о структуре и функциях системы при этом не используется. Например, первая математическая модель живой системы была моделью данных.
В 90-е годы XIX века немецкий ученый Франк заметил, что спад волны давления после сердечного сокращения идет по экспоненте и зафиксировал свое наблюдение в соответствующем уравнении.
А модели систем строятся на базе законов и гипотез о том, как биосистема структурирована и как она функционирует.
Американский биолог Майкл Роуз однажды написал: «Математики, физики и специалисты в области математической популяционной генетики могут плести обширные сети математических теорий, которые кажутся полностью лишенными эмпирического значения».
Но этому суждению противоречит естественная тенденция развития научных школ: сегодня все известные исследовательские группы имеют в своем составе математиков. И интерес экспериментаторов к возможностям математических методов возрастает.
Используя моделирование, уже сегодня можно проводить комплексные биологические и вычислительные исследования; разработку методических приемов для оценки параметров истории жизни человека.
А в целом развитие и наук о живых системах, и математического моделирования неуклонно движется к включению модели в процесс экспериментальных исследований.
В «Эволюции концепций в геронтологии» Владимир Анисимов и Михаил Соловьев предположили, что: «Прогресс в молекулярной биологии и информатике обеспечил основные необходимые условия для перехода от качественной, аналитической и экспериментальной геронтологии к количественной, синтетической и вычислительной. Окончательная реализация этой парадигмы приведет к тому, что основной объем знаний будет получаться из вычислительных, а не из натурных экспериментов (это произойдет, когда будут досконально поняты, вплоть до создания точных кибернетических моделей, все законы функционирования живой материи и будет достигнута необходимая вычислительная мощность компьютеров)».
Но, к сожалению, математическая модель ничего доказать не может. Можно проверить гипотезу на непротиворечивость, но не на достаточность. Любая модель может только предсказать те или иные явления, даже пусть качественно новые. Удостовериться в их существовании или отсутствии можно только экспериментально.
Наиболее известный случай обнаружения качественно нового явления - история открытия восьмой планеты Солнечной системы - Нептун, известная, как «открытие на кончике пера».
Французский астроном Урбен Леверье в 1845 году предсказал появление новой планеты, проанализировав математическую модель аномального движения Урана и предположив, что оно вызвано гравитацией неизвестного небесного тела.
В 1846 году немецкий астроном Иоганн Галле проверил его расчеты наблюдательным путем и действительно обнаружил Нептун в заданной Леверье точке координат.
Кто совершил это открытие? Леверье или Галле? Конечно тот, кто планету обнаружил. А Леверье его только предсказал. Модель лишь предсказывает явления. А дальше их надо подтвердить.
Можно ли исключительно математическими методами, зная как в лаборатории выживают модельные объекты, посчитать кто и почему долго живет?
Есть такие методы. Они не имеют никакого отношения ни к биологии, ни к демографии - это математические методы: методы решения некорректных обратных задач.
Эти задачи интересны тем, что напрямую теоретически их решать нельзя.
В начале 20 века французский математик Жак Адамар сформулировал понятие корректности (правильности) математических задач.
Задача корректна, если она:
а) имеет решение;
б) оно единственное;
в) оно устойчивое.
Если чуть-чуть изменить данные - решение задачи может измениться до неузнаваемости, не отражая реальный исследуемый процесс.
В конце 40-х годов наш выдающийся математик, академик Андрей Николаевич Тихонов предложил решать некорректные задачи методом приближения, введя понятие регуляризации.
И этот метод стал применяться довольно широко в физике, геофизике и даже в медицине.
Построение томограммы осуществляется через решение некорректной задачи.
А в биодемографии похожую задачу сформулировал американский исследователь, энтомолог: Джеймс Кери
Проблема заключается в том, что таблица дожития насекомых, например плодовых мушек - дрозофил (лат. Drosophila) , пойманных в поле, не точно отражает их повозрастную смертность, поскольку неизвестен возраст пойманного насекомого. Даже если предположить, что зависимость смертности от возраста среди насекомых в поле и в лаборатории одинакова, то для пересчёта наблюдаемой в лаборатории смертности в смертность в полевых условиях необходимо решать некорректную задачу.
Здесь, конечно, идёт речь об оценке смертности, полученной при ряде предположений. Но даже приближённый результат часто даёт много полезной информации.
Например, в зависимости от того, какой сезон, какая влажность - можно анализировать влияние этих факторов на продолжительность жизни насекомых, на зависимость смертности от возраста, на старение.
И здесь начинается чистая математика, которая, тем не менее, полезна и нужна. Это абсолютно новый перспективный подход, особенно к масштабным исследованиям, в которых непосредственная регистрация популяционных характеристик слишком дорога. С помощью математических методов эти характеристики могут быть рассчитаны по доступным данным. Например, заболеваемость можно рассчитать по динамике изменения числа больных людей.
Изучение процессов старения на компьютерных моделях уже дало название новой дисциплине - «геронтология in silico» (in silico - в кремнии, т.е. в компьютере).
…В XX веке стало очевидно, что продолжительность жизни людей увеличивается. Конечно, она росла и раньше, но к этому относились более-менее не очень серьезно, скорее пассивно. А потом уже невозможно стало не замечать: кривая дожития сместилась вправо и заметно возросла доля столетних людей в развитых странах.
В то же время рождаемость в этих странах стала заметно снижаться.
И эти демографические проблемы (снижение рождаемости и постарение населения) привели к увеличению общественного и научного интереса к геронтологии: и к экспериментальной, и к теоретической.
В журнале «Science» в 2002 году была опубликована интересная статья Джима Оппена и Джеймса Вопеля называвшаяся «Разрушенные пределы продолжительности жизни».
Исследователи взяли в историческом разрезе страны с максимальной продолжительностью жизни и построили линейную математическую модель увеличения максимальной продолжительности жизни в странах-лидерах. Например, в первой половине XIX и в начале XX века максимальная продолжительность жизни была зафиксирована в Новой Зеландии и Норвегии.
И оказалось, что на графике этот рост выражен прямой линией, без каких либо отклонений.
Было подсчитано, что в стране-лидере каждые десять лет наблюдается увеличение продолжительности жизни на 2,5 года. И на графике этот рост отражается ровной прямой линией, хотя страны-лидеры и меняют друг друга.
Есть разные причины, которые очевидно объясняют увеличение продолжительности жизни: улучшение условий жизни, здравоохранения, гигиены, питания… Создание пенициллина…
Гигиена спасает в средних возрастах... А вот почему люди жить стали долго, пока не ясно.
Прозвучало предположение, что продолжительность жизни людей в развитых странах выросла в связи с улучшением уровня жизни пожилых людей. Не улучшается она, если мы говорим о стариках. Вот недавно по телевизору упоминали, что в прошлом году было жаркое лето в Париже. Там около 1000 стариков умерло только потому, что было некому открыть для них форточку. Это - реальность.
И давайте условимся, когда мы говорим о продолжительности жизни, надо иметь в виду продолжительность здоровой жизни. Совсем не хорошо жить до 120 лет, а 50 из них быть хронически больным.
Но пока - в пожилом возрасте почти каждый человек требует ухода со стороны молодого человека.. Получается, что общество «меняет» молодого человека на старого.
И когда это поняли, стало ясно, что надо изучать закономерности изменения здоровой жизни.
Но что такое продолжительность жизни - это временной отрезок - родился - умер.
А если мы говорим о здоровой жизни - о чем мы говорим? Мы не можем математически зафиксировать - какими болезнями болеет человек, что с ним там происходит... Здесь мы вступаем в сферу моделирования по неполным данным: чем и занимается наша лаборатория управления по неполным данным в Институте проблем управления.
О деятельности нашей Лаборатории.
Математика - универсальный язык. Она способна объединить не только результаты различных экспериментов, но и разные дисциплины. Наша лаборатория этим и занимается. Как связать между собой различные науки, различные дисциплины, какие интерфейсы между ними должны быть, чтобы дисциплины взаимодействовали? - это задачи, которые может решить и решает математика.
А геронтология - наука междисциплинарная. Она включает в себя биологию, демографию, биохимию, биофизику, генетику, медицину и т.д.
И поэтому здесь относительно рано начали применять математические методы. И в нашей лаборатории тоже.
В конце 70-х - начале 80-х годов XX века в геронтологии были лишь отдельные работы по математическому моделированию. На Украине тогда существовал Институт геронтологии, но математических работ там не велось.
В России к этому периоду, например, относится появление теории ограниченной надежности организма, возникшей по аналогии с теорией надежности машин.
По этой теории организм представляет собой многократно резервированную систему с высокой, но не бесконечной надежностью.
Первым на это обратил внимание профессор Виталий Кимович Кольтовер из Института проблем химической физики.
А ученые Леонид и Наталья Гавриловы, работавшие тогда в Институте физико-химической биологии МГУ им. А.Н.Белозерского (сейчас в Центре проблем старения [Чикаго] США), подхватили эту идею, развили ее и изложили в одной из своих работ, как теорию надежности старения и долголетия.
В 90-х годах работа по математическому моделированию старения шла уже полным ходом. Появилось понимание, что старение можно связать с увеличением с возрастом вероятности смерти. С формальной точки зрения это наиболее удобное и конструктивное определение старения. Были разработаны методы, позволяющие понять, насколько стар организм, вычислены определенные биологические закономерности.
И возникла задача построения междисциплинарных моделей. Один из способов их построения - мое личное достижение. В 1992 году я разработал междисциплинарный подходое к моделированию сложных биологических систем.
Под междисциплинарной моделью понимается описание нескольких разнородных моделей, каждая из которых написана в терминах своей дисциплины, и взаимодействующих между собой определенным образом с помощью математического языка.
Мы с коллегами разработали системную гомеостатическую модель процесса старения и смертности.
Одна из наиболее перспективных на сегодняшний день теорий старения - свободно-радикальная теория, выдвинутая в 1955 году Дэнхемом Харманом.
По ней старение организма - результат накопления повреждений клеток активными формами кислорода. Оксидативные повреждения с возрастом действительно нарушают постоянство внутренней среды (снижают гомеостатические способности организма), в связи с чем уменьшается его снабжение кислородом. А следствием этого является снижение энергетического ресурса биосистемы. То есть, скорость старения организма зависит от темпа потребления им кислорода и от эффективности его антиоксидантной защиты.
Кстати, примерно в то же время аналогичные мысли высказывал и российский академик Николай Маркович Эмануэль.
В 1989 году академик Александ Михайлович Уголев опубликовал работу «Естественные технологии биологических систем», где рассмотрел пищеварительную систему и ее участки, выполняющие разные функции (порядка двадцати), как совокупность естественных технологий. Эта модель понравилась мне своей технологичностью.
И мы подумали, что организм - тоже структура, нуждающаяся в веществах и энергии. Как известно, за поступление веществ в организм отвечает желудочно-кишечный тракт. Из веществ можно извлечь энергию, но перед этим ее нужно окислить. Окислитель - кислород - поступает через систему дыхания. Продукты обмена, шлаки можно преобразовать и направить обратно: этим занимается печень. А окончательные отходы выводят почки.
То есть, естественные технологии организма создаются системами, которые работают как отдельные элементы структуры, обеспечивая организм веществами, энергией, и отводя отходы.
Эта модель была сначала предназначена для анализа токсикологических задач. Моделировались отравления хлором, аммиаком, ядами бледной поганки…
А потом оказалось, что и механизмы, приводящие организм к смерти, могут быть разными, но все они снижают с возрастом гомеостатические способности организма! Из этих размышлений и наблюдений за дрозофилами появилась гомеостатическая модель старения.
Как я уже сказал, 2-5 % кислорода, рутинно потребляемого организмом образуют ядовитые формы. Эти травмирующие вещества портят внутренние структуры клеток. Они возникают не только в процессе дыхания, но из-за болезней, травм, стрессов. Эти добавки называются «аллостатическими нагрузками».
И они модулируют процесс старения. То есть индивидуальное старение - это снижение темпов потребления кислорода, снижение устойчивости организма к к внутренним и внешним стрессовым воздействиям. Если посчитать экспоненту (как человек старится и как к 100 годам умирает), то на нее будут накладываться аллостатические нагрузки, которые будут сдвигать ее. И человек вместо 100 проживет 80 или 90 лет.
А что отличает эту модель от других, рассматривающих старение как следствие оксидантные повреждений.
Мы рассматриваем не процесс накопления поврежденных белков из-за действия активных форм кислорода, а интересует лишь то, как они ухудшают естественные функции организма. Идея в том, чтобы не рассматривать этот промежуточный элемент - накопление. Накопление - относительно. Копить можно вечно…
А снижение эффективности какой-либо из естественных функций организма до нуля приведет его к смерти.
Такая модель позволяет лучше понять роль энергетического ресурса организма для его жизни в целом, что в связи с перспективностью для человека экспериментальных методов продления жизни животных представляет несомненный интерес.
Хотя активные формы кислорода тоже нужны организму. Они борются с бактериями и вирусами, участвуют в реализации жизненных процессов. И если оставить организм совсем без активных форм кислорода, то он не дай бог, умрет от того же гриппа.
Нами была сделана попытка оценить видовую продолжительность жизни человека на основании данных о максимальном и минимальном потреблении кислорода, необходимом для поддержания жизнедеятельности. К чему мы пришли.
Мы обработали данные многочисленных экспериментов, как с возрастом снижаются цифры максимального потребления кислорода у человека. Причем эти данные относились как к людям, ведущим сидячий образ жизни, так и к активным людям, порознь к мужчинам и женщинам. Когда минимально необходимого темпа поступления кислорода организм уже не сможет обеспечить даже при максимальном усилии, наступает смерть от старости. А возраст, в котором такое произойдет, легко считается математически. Результатом такого подхода стала оценка видового предела продолжительности жизни у человека. Она оказалась разной для мужчин и женщин, разной для людей, ведущих активный и сидячий образ жизни. Максимальные цифры - в годах - 133 плюс-минус 11. Это у мужчин, ведущих активный образ жизни. А у женщин максимальный возраст до смерти от старости - при сидячем образе жизни - 123 плюс-минус 8 лет. Разумеется, такого возраста может достичь только человек, у которого «аллостатическая нагрузка» нулевая.
Если учитывать, что зафиксированная максимальная продолжительность жизни на сегодняшний день равна 122 годам - столько прожила француженка Жанна Кальман - эти цифры не кажутся чем-то нереальным.
На сегодняшний день в геронтологии более 300 теорий старения.
Старение представляет собой очень многофакторный процесс. Не удивительно, что пока объединить эти теории не удается. Хотя попытки такие были. В 1999-2000 годах мы сотрудничали с Анатолием Яшиным, работавшим в то время в Институте Макса Планка в Германии (сейчас он директор Научного центра по вопросам народонаселения, здравоохранения и старения (Университет Дьюка (США)). Он тогда сформулировал такую задачу: объединить все теории в одну. Но потихоньку его настрой и энтузиазм заметно поубавились.
Из существующих систем живой организм - самая сложная. Чтобы познать живую систему, нужно обладать познаниями в эпидемиологии, биохимии, биофизике, физиологии, протеомике, геномике и т. д. И у каждой из этих наук есть свои теории старения.
Вот Алексей Матвеевич Оловников выдвинул теломерную теорию старения. Потом отказался от нее в пользу редумерной теории. Но теломерная теория после этого не исчезла. Что с ней теперь делать?
Создание общей теории старения - очень трудоемкая задача. Она требует масштабных исследований, финансирования…
Объяснение математиков, почему человек стареет
В процессе эволюции возникли разные способы борьбы с повреждениями, которые в принципе позволяют не стареть. Логичный вопрос: так почему же организмы стареют? Но оказывается, эволюции не выгодно, чтобы организмы тратили много энергии на борьбу с повреждениями, лучше уж использовать их для репродукции. Поэтому они стареют.
Инволюция систем начинается почти сразу после полового созревания. В эволюционном плане это называется «распределение энергетического ресурса». Ресурс распределяется между репродукцией и самосохранением.
Исследования на модельных животных показывают, что на обслуживание репродуктивной функции у дрозофил затрачивается 40% всего энергетического ресурса организма. Остальное расходуется на поддержание биосистемы в рабочем состоянии. И старение - это следствие недостаточности ресурса.
Примеры практических результатов математического моделирования (касающиеся непосредственно старения и продолжительности жизни)
Еще в 2001 году мы на компьютере повторили классические эксперименты знаменитого эволюционного биолога Джона Смита 1960-х гг., в результате чего удалось объединить две теории старения - теорию темпа жизни и пороговую теорию. В 2003 году научились анализировать индивидуальные паттерны репродукции. В прошлом году смогли предсказать продолжительность предстоящей жизни. Все это относится, конечно, к плодовым мушкам.
Но вот и для человека удалось оценить видовую продолжительность жизни.
Кроме того, есть очень опасные эпидемиологические заболевания, развитие которых тоже может предсказать математическое моделирование. Например, малярия.
Переносчиками малярии являются комары. В процессе исследований было показано, если комары не стареют - получается один прогноз. Если стареют - другой.
Мы посчитали, какой будет прогноз, если учесть процесс старения популяции комаров. Получились очень интересные результаты. Оказывается, если не учитывать старение, то получается переоценка опасности возникновения эпидемии -эпидемия возникает раньше. А если учитывать, то эпидемия может и не возникнуть.
Другой практических результат математического моделирования - предсказание депопуляции в странах Европы. По этим прогнозам демографический переход в ряде европейских стран (например, Германии, Австрии, Великобритании) уже произошел в 2000 году. Лет через 50 вся Европа будет мусульманской. И мы тоже, по-видимому, будем мусульманской страной. Математическое моделирование предсказывает этот процесс очень точно. Математики посчитали: для того, чтобы за счет миграции ликвидировать в европейских странах нехватку населения, нужно, чтобы каждая семья вместо детей взяла к себе двух мигрантов. Но это абсолютно невозможно.
Япония столкнулась с этой проблемой 20 лет назад. Они перепробовали все возможные способы влияния на деторождение. И знаете, на чем они остановились? На роботах. Они сейчас механизируют все сферы народной жизни, чтобы предотвратить дефицит кадров. И за пожилым человеком у них будут ухаживать роботы. Они уже сегодня делают таких маленьких, мягких, миловидных роботов Паро, в виде морских котиков. Внутри у этого робота находятся осязательные сенсоры, позволяющие ему самостоятельно передвигаться. Игрушка очень дружелюбна, умеет говорить ласковые слова и «общаться».
Мы прошлом году занимались старением популяций москитов и показали, что учет старения позволяет уточнить прогноз начала развития эпидемии.
Сейчас изучаем вопрос оптимальности или неоптимальности процессов искусственного отбора. Оказывается, все, что существует в природе - оптимально, все стремится к оптимуму. А искусственный отбор к оптимальности не приводит.
Кроме того, изучаем влияние репродукции на продолжительность жизни. Распределение энергетического ресурса организма прежде всего происходит между репродукцией и самосохранением. Чем больше энергии уходит на репродукцию, тем меньше остается на жизнь. Выясняется, что если очень много вложить в репродукцию, то организм умрет преждевременно, до окончания репродуктивного периода. Энергии, чтобы реализовать заложенную в него программу, просто не останется, и потомства будет меньше.
Разрабатываем модель, которая описывала бы данные по влиянию ограничения питания на продолжительность жизни и на репродукции. Очень много разных данных. И до сих пор считалось, что сам факт ограничения калорийности влияет на продолжительность жизни. Но все не так просто. Оказалось, что влияние оказывает не калорийность пищи, а скорее ее состав: в первую очередь содержание в продуктах протеинов.
Есть разрозненные эксперименты, которые подтверждают эту теорию. И вот Джим Кэрри провел ряд экспериментов, в которых получил зависимости оптимального питания для продолжительности жизни и для максимальной репродукции. Для того, чтобы описать это, нужна математическая модель, которую я сейчас и разрабатываю.
Кроме того, готовлю публикацию по анализу инвалидизации. Американцы опубликовали большое количество данных, по которым в США инвалидизация людей старше 65 лет уменьшается. Это значит, что американские пенсионеры становятся здоровее. Интересно посмотреть за счет чего это происходит. Похоже, что это результат улучшения здоровья в допенсионных возрастах, а не улучшения жизни пенсионеров.
Сегодня математическое моделирование пока не востребовано государством.
Возможно, потому, что математическое моделирование в геронтологии - дисциплина очень молодая, ей от силы лет 10-15. И потом, математика требует некоторого особого образования для полноценного своего восприятия.
Конечно, накладывает свой отпечаток и то, что в Советском Союзе биология всегда была на задворках. Основные средства направлялись прежде всего на научные исследования, необходимые военно-промышленному комплексу. И в биологии - тоже. Когда кто-то пытался выступать с предложением потратить деньги на мирные исследования, то натыкался на стену непонимания Академии наук, власти.
Но в прошлом году, наконец, Академией наук были заявлены три новые приоритетные научные направления.
И междисциплинарное моделирование медико-биологических систем (наряду с чисто техническими направлениями исследований) в этих направлениях выделено отдельной строкой. Это повод для маленького праздника, хотя пока слова «старение», «геронтология» в академических планах не фигурирует.
В цивилизованных странах изучают механизмы старения, ищут способы борьбы с ним, а у нас подобные исследования - частная инициатива. И это на фоне постарения и вымирания населения страны. Ведь зачем жить долго, если жить так сложно. В нашем институте инженер получает зарплату 3,5 тысячи рублей. Как можно жить на эти деньги, если квартплата составляет те же 3,5 тысячи? Ясно, что человеку при таких условиях не захочется жить долго.
Это серьезная многоплановая проблема: политическая, экономическая, мировоззренческая. Но, она не неразрешимая. Ее решение во многом зависит от активной позиции граждан страны.
"Математическое моделирование старения и продолжительности жизни на уровне популяции и организма"
Василий Новосельцев
доктор технических наук, профессор, главный научный сотрудник Института проблем управления им. В. А. Трапезникова РАН
Анатолий Михальский
кандидат технических наук, старший научный сотрудник Института проблем управления им. В. А. Трапезникова РАН
moscowuniversityclub.ru
